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多囊肾分子发病机制假说:
（一）螺旋区-螺旋区相互作用假说
虽然PKD2引起的多囊肾病较PKD1所致的起病晚、进展慢，发生终末期肾功能衰竭迟，但PKD1和PKD2引起多囊肾病的病理改变是相似的，因此有学者提出多囊肾病共同发病机制，即螺旋区-螺旋区相互作用假说（coil-coil interaction hypothesis）。PC1分布于细胞膜表面，与其他相关蛋白（PKDREJ、suREJ）共同构成受体，PC2分布于内质网，它们通过C端的螺旋区，发生螺旋区-螺旋区相互作用，共同感知胞外配体，并以阳离子作为第二信使将信号通过共同途径传至细胞核。因此，两种PC中的任何一种发生突变，都会导致信号产生及转导通路的异常，从而引起病理改变相同的多囊肾病。
（二） 二次打击学说
虽然多囊肾上有许多个囊肿形成，但病理解剖研究发现肾囊肿仅来源于1%~5%的肾单位。如果ADPKD病人所有肾组织都遗传了相同的突变基因，为什么只在局部形成囊肿呢？Qian等1996年提出了体细胞等位基因突变学说，即“二次打击（two-hit）学说。该学说认为，遗传的PKD1杂合子基因不引起多囊肾病，只有在后天局部因素作用下，丢失了正常单倍体，个体才发生多囊肾病。该学说的提出，基于以下三个实验依据：○1ADPKD单个囊肿是由单克隆细胞增殖形成的；○2囊肿细胞的杂合子基因发生丢失(loss of heterozygosity,LOH)；○3囊肿的单倍体发生丢失。
ADPKD的囊肿形成需要两步：一是遗传突变，二是随后的体细胞突变。在感染、中毒等环境因素影响下，体细胞发生突变。这种突变发生的时间和部位决定了肾囊肿发生的时间和部位。因此，在细胞水平上，ADPKD是常染色体隐性方式遗传。1997年建立的PKD1基因打靶小鼠模型通过同源重组，把外显子34与Neo基因置换，然后用把打靶基因转入胚胎干（ES）细胞，培育出转基因小鼠。这种纯合子转基因小鼠大多数在胚胎期死亡，或在出生后不久夭折。杂合子转基因小鼠在出生后7个月出现肾囊肿。PKD1转基因小鼠模型证实了二次打击学说。
有学者1998年报道了两种PKD2基因打靶小鼠模型。一种是WS183，含有一种无功能等位基因（null allele）；另一种是在PKD2位点上将野生型外显子与突变外显子相连，这种新的突变引起不稳定等位基因发生基因内、基因间重组，或基因倒位，产生一种无功能等位基因。WS25形成无功能或野生型等位基因相对稳定，只有少数重组基因重新倒位。WS183和WS25杂交产生了一种杂合子模型，在杂合子丢失（LOH）基础上，产生了多囊肾小鼠模型。该模型也证实了二次打击学说。
除了单一的PKD1和PKD2基因二次突变外，新近有学者报道在生殖细胞PKD1基因突变基础上，发生了体细胞PKD2基因的突变或在PKD2突变基础上发生了PKD1基因的突变，这一现象称为“交叉杂合性”（trans-heterozygous），即单一个体同时发生PKD1和PKD2基因的突变。这种交叉杂合性突变较单一基因突变的病情更重。
（三） 终止信号假说
另一种囊肿形成的可能机制是终止信号假说（stop-signal hypothesis）。结合“二次打击”学说和终止信号假说，解释了囊肿的形成过程。肾单位的上皮结构起源于间质前体细胞。间质细胞积聚并逐渐形成小管腔，当管腔达到一定直径后，传感器发出终止信号，管腔就停止扩张。这种传感器主要是细胞-细胞和细胞-基质的接触抑制。有学者报道PC1参与细胞-细胞接触和细胞-基质接触，而PC2在其中的作用目前尚未明确。多囊肾病患者肾脏细胞的一个等位基因已经存在PKD1和PKD2的遗传突变，当某些细胞的另一个等位基因出现了体细胞突变时，细胞具有了增殖优势，不断生长、扩张。同时体细胞突变使传感器失灵，不能发出终止信号，小管腔持续扩张，形成了囊肿。虽然所有的肾单位都经历了遗传突变的“第一次打击”，但还有其他调节因素（如黏附分子、细胞骨架相关蛋白、促凋亡和抗凋亡蛋白等）影响囊肿的形成，因此只有1%~5%的肾单位出现囊肿。这些影响因素可以分为保护性因素和促进囊肿形成的因素。只有保护性因素削弱到一定阈值或促进囊肿形成的因素增强达到一定阈值时，细胞才会形成囊肿。作为感受器的细胞间接触抑制的消失导致了细胞的增殖；而细胞与基质接触传感器的异常导致了凋亡的增加；细胞与细胞接触作为小管腔形成的终止信号出现了功能失调，出现细胞极性的紊乱，不断向囊肿内分泌液体，使囊肿不断增大。
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